ヒトを含む陸生動物には体液の状態を常に一定に保つ機構(体液恒常性)が備わっている。例えば、脱水時には、喉が渇いたと感じたり、塩分の摂取を避ける。これは脳が常に体液状態をモニターしており、体液状態に応じて水分欲求や塩分欲求をコントロールしているためである。体液情報のモニタリングは、脳弓下器官(SFO)や終板脈管器官(OVLT)、最後野(AP)と呼ばれる血液-脳関門が欠損している感覚性脳室周囲器官で行われている。最近になり、我々の研究を中心に、それぞれの器官を起点とした水分および塩分摂取制御を司る神経機構が明らかになってきた1-4)。この研究の一環として、ヒトにおいて、Naxに対する自己免疫の発生によって高Na血症を発症する新しい症候群があることを発見した5)。
ペプチドホルモンであるアンジオテンシンII ( Ang II
)は脱水時および脱塩時に血中濃度が上昇し、水分欲求と塩分欲求を促進させることが知られている。我々の研究から、SFOに水分摂取を誘導する「水ニューロン」および塩分摂取を誘導する「塩ニューロン」が存在することが明らかになった1)。水ニューロンおよび塩ニューロンはいずれもAng
IIの受容体を発現していた。脱水時においては、SFOのグリア細胞に発現しているNaxが体液Na+濃度の上昇を感知し、乳酸の分泌を介して抑制性であるGABAニューロンを活性化させ塩ニューロンの活動を抑えることによって、水分摂取行動を選択的に誘導していた1)
(図1,
2)。一方、塩欠乏時においては、コレシストキニン(CCK)に応答する別のGABAニューロンが水ニューロンの活動を抑えることで、塩分摂取行動を選択的に誘導していた1)。また、OVLTでは、Naxが体液Na+濃度の増加を感知した後、グリア細胞からのエポキシエイコサトリエン酸(EET)の分泌を介してTRPV4陽性ニューロンを活性化し、水分摂取行動を誘導することを明らかにしている4)。
図1. SFOにおける体液[Na+]のセンシング機構
図2. 体液状態がAngIIによる水分摂取および塩分摂取を選択的に制御する神経機構
一方、浸透圧を感知する脳内センサー分子や神経機構は未だに明らかにされていない。我々の研究室では引き続き、Na+濃度や浸透圧などの体液情報を感知するための脳内機構、ならびにSFOやOVLTの下流における神経情報の統合機構を明らかにすることを目指している。そのため、光を用いて人為的に神経活動を制御するオプトジェネティクス(動画1)や神経細胞集団の活動を観察する
in vivoカルシウムイメージングなど、最先端の神経科学的手法を用いて研究を進めている。
動画2. オプトジェネティクスを用いて飲水行動が人為的に誘導されたマウス
<参考文献>
1. Matsuda T., Hiyama TY, Niimuara F, Matsusaka T, Fukamizu A, Kobayashi K, Kobayashi K and Noda M.
(2017) Distinct neural mechanisms for the control of thirst and salt appetite in the subfornical organ.
Nature Neurosci. 20, 230-241.
2. Hiyama TY, Watanabe E, Ono K, Inenaga K, Tamkun MM, Yoshida S, and Noda M. (2002) Nax is involved
in the sodium level sensing in the CNS. Nature Neruosci. 5, 511-2.
3. Shimizu H, Watanabe E, Hiyama TY, Nagakura A, Fujikawa A, Okado H, Yanagawa Y, Obata K and Noda
M. (2007) Glial Nax channels control lactate signaling to neurons for brain [Na+] sensing. Neuron 54,
59- 72.
4. Sakuta H, Nishihara E, Hiyama TY, Lin CH and Noda M. (2016) Nax signaling evoked by an increase
in [Na+] inCSF induces water intake via EET-mediated TRPV4 activation. Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comp. Physiol. 311, R299-306.
5. Hiyama TY, Matsuda S, Fujikawa A, Matsumoto M, Watanabe E, Kajiwara H, Niimura F, and Noda M.
(2010) Autoimmunity to the sodium-level sensor in the brain causes essential hypernatremia. Neuron 66,
508-522.